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研究背景

γ-氨基-α-羥基丁酸（AHBA）作為一種重要的氨基酸衍生物，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)化學(xué)等領(lǐng)域。特別是在抗生素的合成中，AHBA不僅是多種抗生素的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，也是提高藥物活性的有效組成部分。盡管已有多種方法用于AHBA的合成，如何通過簡便的路徑直接合成該類化合物仍然是化學(xué)合成中的一個重大挑戰(zhàn)。目前的合成方法通常存在多步反應(yīng)、低原子經(jīng)濟(jì)性以及催化劑難以回收等問題。因此，開發(fā)新型環(huán)保且高效的合成方法，特別是通過低成本、可再生原料合成AHBA，是催化化學(xué)研究的一個重要目標(biāo)。

成果簡介

基于此，華南理工大學(xué)張珉教授團(tuán)隊提出了一種基于鈷催化的還原中斷串聯(lián)反應(yīng)策略，利用N摻雜碳支撐的鈷催化劑（Co-DAPhen/C）將硝基苯、甲醛和丙烯酸酯轉(zhuǎn)化為γ-氨基-α-羥基丁酸（AHBA）衍生物。該方法具有廣泛的底物適應(yīng)性，催化劑易于合成且可以重復(fù)使用。該研究以“Reduction-Interrupted Tandem Reaction for General Synthesis of Functional Amino Acids by a Heterogeneous Cobalt Catalyst”為題，發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

研究亮點

1、新型鈷催化劑設(shè)計：研究者通過設(shè)計N摻雜碳支撐的鈷催化劑（Co-DAPhen/C），實現(xiàn)了高效的還原中斷串聯(lián)反應(yīng)，這種催化劑不僅提高了反應(yīng)的選擇性，還表現(xiàn)出良好的重復(fù)使用性能。

2、綠色合成路徑：該研究提出的三組分反應(yīng)利用可再生的甲酸作為還原劑，且反應(yīng)副產(chǎn)物為水，極大地降低了環(huán)境負(fù)擔(dān)。

3、廣泛的底物適應(yīng)性：該方法具有較強(qiáng)的底物適應(yīng)性，各種具有不同官能團(tuán)的硝基苯都能成功轉(zhuǎn)化為目標(biāo)AHBA衍生物，且未發(fā)生官能團(tuán)的還原或轉(zhuǎn)化，證明了該方法的高選擇性和廣泛適用性。

圖文導(dǎo)讀

圖1γ-氨基-α-羥基丁酸（AHBAs）的合成方法

圖1展示了合成γ-氨基-α-羥基丁酸（AHBAs）的一些常規(guī)方法與本文提出的新策略的對比。圖a展示了常見的AHBA合成路線，包括對谷氨酸的氨基進(jìn)行氫氧化和內(nèi)環(huán)化等步驟，這些方法存在反應(yīng)步驟多，效率低，且環(huán)境影響較大。而圖b則展示了基于鈷催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)，該方法能夠通過一系列簡化的步驟，高效合成AHBAs。與傳統(tǒng)方法相比，新的策略具有更好的原料利用率和反應(yīng)選擇性，并且不需要復(fù)雜的預(yù)處理過程，減少了有害副產(chǎn)物的生成，體現(xiàn)了更高的原子經(jīng)濟(jì)性。

圖2 催化劑的表征

圖2展示了對Co-DAPhen/C催化劑的高角度環(huán)形暗場掃描透射電子顯微鏡（HAADF-STEM）圖像及能譜分析結(jié)果。圖A展示了Co-DAPhen/C催化劑的HAADF-STEM圖像，清晰顯示了鈷納米粒子均勻分散在碳基支持材料上的結(jié)構(gòu)，平均粒徑為22.47±0.72 nm。圖B-F是元素分布的能譜成像，分別顯示了鈷（Co）、碳（C）、氮（N）和氧（O）的分布情況。這些元素的均勻分布表明了催化劑的均一性，鈷元素主要以Co?N_x的形式存在。這些表征結(jié)果驗證了Co-DAPhen/C催化劑的構(gòu)成及其在反應(yīng)中的潛在催化活性，特別是在催化還原過程中的作用。

圖3 使用不同丙烯酸和硝基苯合成γ-芳基氨基-α-羥基丁酸

圖3展示了使用不同的烯烴酸（如甲基丙烯酸、馬來酸等）與亞硝基芳烴反應(yīng)的結(jié)果。通過Co-DAPhen/C催化劑，這些反應(yīng)能夠成功合成出不同的γ-芳基氨基-α-羥基丁酸（C1?C21）衍生物，產(chǎn)率從中等到優(yōu)秀不等。特別是一些具有特殊官能團(tuán)（如?OMe、?F、?Cl等）的亞硝基芳烴，在反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的耐受性，未發(fā)生還原反應(yīng)或氯化、氟化的副反應(yīng)。此外，某些含有不飽和基團(tuán)的芳香烯烴，如?CO₂H、?CHO、?COCH₃等，也能很好地保留其官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，未受到還原反應(yīng)的干擾。

圖4 通過變化硝基苯合成γ-氨基-α-羥基丁酸

圖四展示了不同硝基苯與丙烯酸酯和甲醛反應(yīng)的結(jié)果，研究重點在于通過改變反應(yīng)物的摩爾比優(yōu)化產(chǎn)物的合成。圖中首先介紹了條件b1下的反應(yīng)，其中，p-硝基甲苯與丙烯酸酯和甲醛反應(yīng)時，產(chǎn)生了1,3-氧雜環(huán)烯中間體（int-5），產(chǎn)率提高至85%。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過條件b2處理得到氨基酸酯D1的高產(chǎn)率（83%）。研究表明，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)物的比例，能夠顯著提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)物的得率。圖中還展示了不同反應(yīng)物在條件b1下的合成情況，結(jié)果表明某些帶有電子吸引基團(tuán)的硝基苯（如氰基、異氰基）不會發(fā)生甲基化反應(yīng)，而是保留了二級氨基團(tuán)。此外，研究還考察了反應(yīng)中間體的轉(zhuǎn)化路徑，揭示了合成氨基酸酯的可能機(jī)制。這些優(yōu)化措施為進(jìn)一步提高反應(yīng)效率并擴(kuò)大底物范圍提供了重要依據(jù)。

圖5 通過改變丙烯酸酯合成γ-芳基氨基-α-羥基丁酸

圖5展示了丙烯酸酯變化對γ-芳基氨基-α-羥基丁酸（AHBAs）合成的影響。研究團(tuán)隊考察了不同類型的丙烯酸酯與p-硝基甲苯和甲醛反應(yīng)時的產(chǎn)物得率。實驗結(jié)果表明，烷基丙烯酸酯（如B5-B13）能在良好的產(chǎn)率下成功轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物D29-D37，且不同丙烯酸酯的電子效應(yīng)對反應(yīng)結(jié)果有顯著影響。特別是，二乙基馬來酸酯（B13）在47%的得率下生成了產(chǎn)物D37，并顯示出較高的反式選擇性（dr > 20:1）。值得注意的是，甲基丙烯酸酐（B14）在反應(yīng)中未發(fā)生甲基化反應(yīng)，而是選擇性地保留了二級氨基，通過生成1,3-氧雜環(huán)烯中間體（int-5），進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物D38′。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，電子缺陷的芳香基或烷基丙烯酸酯有利于產(chǎn)物的水解反應(yīng)，最終得到相應(yīng)的氨基酸。

圖6 催化劑的回收實驗及其穩(wěn)定性驗證

圖6展示了Co-DAPhen/C催化劑在六次連續(xù)循環(huán)后的催化性能變化情況。實驗結(jié)果表明，催化劑的活性在多個循環(huán)后沒有明顯衰退，產(chǎn)物的收率保持穩(wěn)定，驗證了其良好的可再生性。

圖7 反應(yīng)機(jī)理研究與可能的反應(yīng)路徑

圖7展示了反應(yīng)機(jī)理及可能的反應(yīng)路徑。首先，研究團(tuán)隊通過對照實驗確認(rèn)了關(guān)鍵中間體的形成及轉(zhuǎn)化過程。實驗表明，在條件b1下進(jìn)行反應(yīng)時，p-硝基甲苯、乙基丙烯酸酯與甲醛反應(yīng)，生成了1,3-氧雜環(huán)烯中間體（int-5），該中間體的產(chǎn)率為23%。進(jìn)一步反應(yīng)后，int-5被轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物D1，證明了1,3-氧雜環(huán)烯中間體在反應(yīng)中的重要性。在沒有催化劑的情況下，僅通過甲基丙烯酸酯和氫氧基硝基苯反應(yīng)時，生成了1,2-異噁唑烯中間體（int-3A7），并且該中間體可以通過進(jìn)一步的氫解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基酸酯D40。研究還表明，p-甲苯胺（A1′）無法轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，強(qiáng)調(diào)了抑制硝基苯還原為苯胺是獲得高選擇性反應(yīng)的關(guān)鍵。最后，通過標(biāo)記實驗發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)產(chǎn)物的羥基氧原子來自于硝基苯，進(jìn)一步驗證了反應(yīng)路徑。

圖8 DFT計算分析

圖8展示了通過密度泛函理論（DFT）計算驗證的反應(yīng)機(jī)理。研究通過計算了甲酸在Co-DAPhen/C催化劑表面的吸附過程，結(jié)果顯示，甲酸的吸附是一個放熱過程（ΔG = -1.79 eV）。甲酸分子在催化劑表面釋放出CO₂并轉(zhuǎn)化為還原性物質(zhì)[Co?NxH₂]（ΔG = -1.54 eV）。隨后，[Co?NxH₂]中的氫原子被轉(zhuǎn)移到1,3-氧雜環(huán)烯中間體（int-3A1）的氮原子上，形成中間體[CoH₂]-int-3A1。最后，第二個氫原子從氮上轉(zhuǎn)移到氧原子，導(dǎo)致N?O鍵的斷裂，生成目標(biāo)產(chǎn)物C1。在這一過程中，Co?C1的形成具有較低的自由能（ΔG = -0.72 eV），表明該過程在反應(yīng)溫度下可以順利進(jìn)行。

總結(jié)展望

本研究開發(fā)了一種基于氮摻雜碳支持的鈷基催化劑（Co-DAPhen/C）的新型催化體系，成功實現(xiàn)了從廉價且豐富的硝基芳烴、甲醛和丙烯酸衍生物中直接合成γ-芳基氨基-α-羥基丁酸（AHBAs）及其衍生物。該方法不僅具有良好的底物適應(yīng)性，還展示了高效的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性，且催化劑具有良好的可回收性與重復(fù)使用性。隨著催化劑設(shè)計的進(jìn)一步優(yōu)化，該方法可以擴(kuò)展至更多類型的化學(xué)轉(zhuǎn)化中，并且有望為合成更為復(fù)雜的功能性分子提供新的平臺。

文獻(xiàn)信息

Reduction-Interrupted Tandem Reaction for General Synthesis of Functional Amino Acids by a Heterogeneous Cobalt Catalyst. Journal of the American Chemical Society,

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2025/02/18/d25ba5fe95/

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