研究背景傳統(tǒng)的共軛加成反應(yīng)通過β-親核加成生成穩(wěn)定的α-負(fù)離子中間體，而逆共軛加成則是通過α-親核加成進(jìn)行，然而由于電子結(jié)構(gòu)的不匹配，逆共軛加成反應(yīng)相對(duì)較少研究。近年來(lái)，氟化物在藥物設(shè)計(jì)、農(nóng)藥化學(xué)以及功能性材料中扮演著越來(lái)越重要的角色，特別是CF3基團(tuán)，它不僅能顯著提升分子的疏水性和代謝穩(wěn)定性，還能提高藥物的生物可利用性和選擇性。因此，發(fā)展新的高效引入CF3基團(tuán)的方法成為有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。尤其是在傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)路徑下，利用光催化等新興技術(shù)進(jìn)行逆共軛加成反應(yīng)顯得尤為重要。成果簡(jiǎn)介基于此，河南師范大學(xué)張貴生教授、張志國(guó)教授、劉統(tǒng)信副教授團(tuán)隊(duì)等人提出了一種通過可見光引導(dǎo)的逆共軛加成策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)α,β-不飽和酰胺和酯的高效功能化，尤其是在逆共軛加成過程中引入了CF3基團(tuán)。本研究成果以“Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+?reagents”為題，發(fā)表在《Science Advances》期刊上。研究亮點(diǎn)1、本研究首次提出并實(shí)現(xiàn)了通過可見光光催化引導(dǎo)的逆共軛加成反應(yīng)。與傳統(tǒng)的β-親核加成不同，研究通過光催化實(shí)現(xiàn)了α-親核加成反應(yīng)，從而克服了電子不匹配的難題，并為有機(jī)合成提供了新的思路。2、研究成功開發(fā)了通過逆共軛加成反應(yīng)同時(shí)引入CF3基團(tuán)與多種親核基團(tuán)（如氟、氯、氧和氮）的高效方法。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法具有良好的底物適應(yīng)性和優(yōu)異的功能團(tuán)耐受性，能夠在溫和條件下實(shí)現(xiàn)多種具有挑戰(zhàn)性的底物的高效轉(zhuǎn)化。圖文導(dǎo)讀圖1 α，β-不飽和化合物共軛加成圖1展示了α,β-不飽和化合物的不同共軛加成反應(yīng)，尤其強(qiáng)調(diào)了三氟甲基（CF3）基團(tuán)的引入對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響。圖A展示了近年來(lái)一些重要藥物中引入C(sp3)─CF3鍵的應(yīng)用，這一化學(xué)鍵的引入不僅能夠改善藥物的脂溶性和生物利用度，還能提高其代謝穩(wěn)定性和選擇性，因此CF3基團(tuán)在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中扮演著重要角色。圖B則描述了傳統(tǒng)的α,β-不飽和酰胺和酯類化合物的共軛加成反應(yīng)，這種反應(yīng)通常通過β-親核加成來(lái)進(jìn)行，產(chǎn)生穩(wěn)定的α-負(fù)離子中間體，隨后通過親電性試劑或質(zhì)子來(lái)中和生成β-加成產(chǎn)物。圖C展示了本文創(chuàng)新的逆向共軛加成反應(yīng)，采用了α-位特異性的親核加成，這一反應(yīng)通過改變反應(yīng)路徑克服了傳統(tǒng)β-加成路徑的電子不匹配問題。圖D進(jìn)一步解釋了這種逆向共軛加成的工作模式，討論了該方法的具體挑戰(zhàn)，例如如何利用合適的光催化劑來(lái)有效地將反應(yīng)路徑從常規(guī)的β-加成轉(zhuǎn)變?yōu)棣?加成。圖2 三氟甲基-氟化反應(yīng)的適用范圍圖2詳細(xì)展示了三氟甲基-氟化反應(yīng)在不同丙烯酰胺和丙烯酸酯底物中的應(yīng)用。研究人員通過優(yōu)化反應(yīng)條件，在N-苯基丙烯酰胺、α-芳基取代丙烯酰胺、β-取代丙烯酰胺等多種底物上進(jìn)行反應(yīng)，成功地獲得了高產(chǎn)率的氟化產(chǎn)物，產(chǎn)率范圍從33%到95%不等。圖中還展示了α-芳基取代的丙烯酰胺底物相比于α-烷基取代底物具有更好的反應(yīng)活性和更高的產(chǎn)率，進(jìn)一步證明了芳基取代的底物能夠更好地穩(wěn)定中間體的α-碳正離子，這對(duì)于提高反應(yīng)的產(chǎn)率至關(guān)重要。同時(shí)，圖中還展示了該反應(yīng)的可擴(kuò)展性，研究者成功地將這一反應(yīng)擴(kuò)展到了克級(jí)規(guī)模的合成中，證明了該方法在大規(guī)模合成中的可行性與實(shí)用性。圖3 丙烯酰胺/酯的三氟甲基氯化反應(yīng)的適用范圍圖3展示了三氟甲基-氯化反應(yīng)在α,β-不飽和酰胺和酯類中的適用范圍，特別是對(duì)氯源的選擇和反應(yīng)條件的優(yōu)化。研究人員通過使用Py·HCl和TBACl作為氯源，發(fā)現(xiàn)TBACl表現(xiàn)出比Py·HCl更高的反應(yīng)活性。該反應(yīng)成功地在多種底物上進(jìn)行了氯化反應(yīng)，產(chǎn)物的收率在59%到76%之間。與三氟甲基-氟化反應(yīng)相比，三氟甲基-氯化反應(yīng)的產(chǎn)率略低，這一現(xiàn)象可能與氯源的電子效應(yīng)和反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性有關(guān)。圖3還展示了各種丙烯酰胺和丙烯酸酯的反應(yīng)結(jié)果，其中α-芳基取代的丙烯酰胺類底物表現(xiàn)出較好的反應(yīng)性，而β-取代的底物在反應(yīng)中產(chǎn)率較低。圖4 三氟甲基醇基化反應(yīng)的適用范圍圖4展示了三氟甲基-醚化反應(yīng)在α,β-不飽和酰胺和酯類中的應(yīng)用，重點(diǎn)考察了不同醇類作為親核試劑的影響。反應(yīng)條件經(jīng)過優(yōu)化后，初級(jí)和次級(jí)醇類均表現(xiàn)出較好的反應(yīng)性，反應(yīng)的產(chǎn)率從64%到87%不等。初級(jí)醇由于立體效應(yīng)較小，通常能提供更高的產(chǎn)率，而次級(jí)醇在反應(yīng)中則表現(xiàn)出較低的產(chǎn)率。此外，圖4還探討了不同醇類對(duì)反應(yīng)選擇性的影響，結(jié)果表明，醇類親核試劑在該反應(yīng)中的應(yīng)用極為廣泛，能夠合成多種具有三氟甲基基團(tuán)的醚化產(chǎn)物。圖5 三氟甲基-羥基化反應(yīng)的適用范圍圖5介紹了三氟甲基-羥基化反應(yīng)的適用范圍，使用水作為親核試劑進(jìn)行反應(yīng)。研究人員通過優(yōu)化反應(yīng)條件，成功地在丙烯酰胺和丙烯酸酯底物上實(shí)現(xiàn)了高效的羥基化反應(yīng)，產(chǎn)率范圍從72%到92%。圖中進(jìn)一步展示了水作為親核試劑的優(yōu)點(diǎn)，它不僅具備很高的親核性，而且在反應(yīng)中能夠生成α-羥基化的三氟甲基化合物。圖6 三氟甲基-酰氧基化反應(yīng)的適用范圍圖6展示了三氟甲基-酰氧基化反應(yīng)的適用范圍，探討了以醋酸和丙酸等羧酸為親核試劑的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用這些羧酸作為親核試劑，可以在α,β-不飽和酰胺和酯類上進(jìn)行高效的酰氧基化反應(yīng)，產(chǎn)率范圍從47%到75%。圖中還展示了不同酸類對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，發(fā)現(xiàn)醋酸和丙酸在反應(yīng)中的表現(xiàn)較為優(yōu)異，而某些復(fù)雜的酸類底物在反應(yīng)中的產(chǎn)率較低。圖7 三氟甲基-胺化反應(yīng)的適用范圍圖7展示了三氟甲基-胺化反應(yīng)在α,β-不飽和酰胺和酯類中的應(yīng)用，主要使用吡唑作為氮源進(jìn)行反應(yīng)。研究結(jié)果表明，吡唑在該反應(yīng)中表現(xiàn)出了較高的反應(yīng)活性，并成功地引入了三氟甲基基團(tuán)到α-位置，生成了α-吡唑基CF3–含氟酰胺。圖中還探討了其他氮源的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)吡唑是最有效的氮源，可以獲得較好的產(chǎn)率。圖8 機(jī)理研究圖8展示了三氟甲基化反應(yīng)的機(jī)制研究。通過一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)和自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，研究者們探討了三氟甲基自由基在反應(yīng)中的角色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在三氟甲基化過程中，三氟甲基自由基是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體之一。具體而言，對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在沒有Ru(II)催化劑或光照的條件下，反應(yīng)不會(huì)進(jìn)行，且起始底物幾乎完全恢復(fù)，表明催化劑和光照對(duì)于反應(yīng)的順利進(jìn)行至關(guān)重要。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)使用了2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO），并通過質(zhì)譜分析檢測(cè)到TEMPO捕獲產(chǎn)物，這表明反應(yīng)過程中生成了自由基中間體。此外，加入BHT抑制了反應(yīng)，產(chǎn)生了氧化產(chǎn)物，進(jìn)一步證明了自由基的參與。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了三氟甲基自由基在反應(yīng)中的生成和參與過程，并驗(yàn)證了通過光催化生成三氟甲基自由基后，能夠引發(fā)α-自由基中間體的形成。最終，強(qiáng)氧化性的Ru(III)催化劑將該α-自由基氧化為α-碳正離子，從而實(shí)現(xiàn)了逆向共軛加成的反應(yīng)機(jī)制。總結(jié)與展望本文提出了利用可見光引發(fā)的光氧還原催化反應(yīng)，通過逆共軛加成策略實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酰胺和酯類化合物的多功能化，尤其是與三氟甲基基團(tuán)的結(jié)合。該方法展現(xiàn)了廣泛的底物適應(yīng)性和優(yōu)異的功能團(tuán)耐受性，特別是在藥物化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)以及材料科學(xué)中的潛在應(yīng)用。通過引入逆向的α-親核加成，本文不僅解決了傳統(tǒng)β-加成的電子不匹配問題，還為合成具有α-功能化CF3基團(tuán)的化合物提供了新的途徑。這一創(chuàng)新的反應(yīng)策略極大地豐富了多功能化反應(yīng)的手段，并為復(fù)雜分子的后期功能化提供了新的思路。文獻(xiàn)信息Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+?reagents, Science Advances,?https://doi.org/10.1126/sciadv.adt2715.
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