多能細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞類型由細(xì)胞激活或停用功能并保留先前輸入的記憶時(shí)遇到的分化信號(hào)的特定序列決定。

2024年12月23日，德國(guó)明斯特大學(xué)Seraphine V. Wegner教授在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Chemistry發(fā)表題為《Adaptive metal ion transport and metalloregulation-driven differentiation in pluripotent synthetic cells》的研究論文，Sayuri L. Higashi、博士生Yanjun Zheng、Taniya Chakraborty為論文共同第一作者，Seraphine V. Wegner教授為論文通訊作者。

Seraphine V. Wegner，德國(guó)明斯特大學(xué)教授。其研究興趣為合成生物學(xué)、光遺傳學(xué)、細(xì)胞間粘附、多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

Yanjun Zheng，德國(guó)明斯特大學(xué)博士生，曾就讀于蘇州大學(xué)，師從于謙。已發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，被引300余次。

在這里，作者通過(guò)整合三種休眠的脫輔基金屬酶在合成細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了多能性，使得它們可以根據(jù)特定金屬離子與離子載體轉(zhuǎn)運(yùn)的序列而分化成不同的命運(yùn)。

在第一個(gè)分化步驟中，作者選擇性地將三種細(xì)胞外金屬離子輔因子之一轉(zhuǎn)運(yùn)到多能巨型單層囊泡（GUVs）中，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)pH值升高、過(guò)氧化氫產(chǎn)生或GUV裂解。

原子模擬證實(shí)，由于膜中離子載體之間的相互作用，先前添加的離子載體抑制了后續(xù)離子載體的傳輸。

因此，添加第二個(gè)離子載體會(huì)在多能GUV中引起抑制的反應(yīng)，而第三個(gè)離子載體不會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的反應(yīng)，聯(lián)想到末端分化的GUV。根據(jù)添加三種離子載體的順序，多能GUV可以分化為五種終產(chǎn)物。

圖1：設(shè)計(jì)具有選擇性金屬離子傳輸?shù)亩嗄苄院铣杉?xì)胞

圖2：通過(guò)金屬離子傳輸在合成細(xì)胞中激活apo-金屬酶

圖3：在合成細(xì)胞中通過(guò)特定金屬離子傳輸選擇性激活金屬酶

圖4：先前添加的離子載體對(duì)后續(xù)離子載體傳輸?shù)挠绊?/span>

圖5：POPC雙層中離子載體的分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬

圖6：通過(guò)順序添加離子載體對(duì)多能性GUVs的不同激活

綜上，作者研究了在合成細(xì)胞中，通過(guò)特定序列傳輸金屬離子共價(jià)體（ionophores）來(lái)激活不同的休眠無(wú)金屬酶（apo-metalloenzymes），實(shí)現(xiàn)多能性合成細(xì)胞向不同產(chǎn)物的分化。

研究發(fā)現(xiàn)，合成細(xì)胞能夠根據(jù)金屬離子共價(jià)體的添加順序，展現(xiàn)出增加細(xì)胞內(nèi)pH、產(chǎn)生過(guò)氧化氫或細(xì)胞溶解等不同反應(yīng)，模擬了生物細(xì)胞在多階段分化過(guò)程中對(duì)信號(hào)的響應(yīng)和記憶。

不僅展示了合成細(xì)胞在模擬生物細(xì)胞分化過(guò)程中的潛力，而且為設(shè)計(jì)能夠響應(yīng)外部信號(hào)并進(jìn)行復(fù)雜分化的合成生物系統(tǒng)提供了新的思路。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于合成生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)以及生物修復(fù)等領(lǐng)域具有重要意義，因?yàn)樗峁┝艘环N不依賴于基因編碼的細(xì)胞分化和功能調(diào)控的新方法，有望在未來(lái)應(yīng)用于生物傳感器、藥物遞送系統(tǒng)以及生物能源設(shè)備的開(kāi)發(fā)。

Higashi, S.L., Zheng, Y., Chakraborty, T.?et al.?Adaptive metal ion transport and metalloregulation-driven differentiation in pluripotent synthetic cells.?Nat. Chem.?(2024).