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他，留學(xué)MIT/耶魯，博畢5年任211教授/「國家高層次青年人才」，新發(fā)Nature Chemistry！

成果簡介

飽和N-雜環(huán)是天然產(chǎn)物和生物活性化合物中普遍存在的結(jié)構(gòu)，因此開發(fā)構(gòu)建N-雜環(huán)化合物的合成方法在合成界具有重要意義。利用分子編輯技術(shù)將這些基序的環(huán)系統(tǒng)改變?yōu)榫哂胁煌h(huán)大小的類似物將在藥物化學(xué)中具有很高的吸引力。

基于此，華東理工大學(xué)陳宜峰教授（通訊作者）等人報道了將甘氨酸衍生物作為二碳合成子直接插入到未張力的五或六元飽和環(huán)胺中，并在可預(yù)測的位點上，通過順序的釕（Ru）催化的C-C鍵形成，利用retro-aza-邁克爾加成和內(nèi)酰胺化過程，構(gòu)建具有合成挑戰(zhàn)性的中型氮雜環(huán)。在進一步推導(dǎo)的基礎(chǔ)上，作者利用這個同源化平臺實現(xiàn)了一碳或二碳單元在脂肪環(huán)上的模塊化插入。將單個氮雜環(huán)轉(zhuǎn)化為多達五個其他氮雜環(huán)為現(xiàn)有候選藥物的多樣化和增加臨床成功的前景提供了一個有前途的工具箱。

相關(guān)工作以《Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion》為題發(fā)表在最新一期《Nature Chemistry》上。陳宜峰，2017.07—至今，華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授；2014.02—2017.06，美國耶魯大學(xué)化學(xué)系博士后，導(dǎo)師：Timothy R. Newhouse教授；2013.02—2014.01，美國麻省理工學(xué)院化學(xué)系博士后，導(dǎo)師：Stephen L. Buchwald教授；2012.07—2013.01，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究助理，導(dǎo)師：劉元紅研究員；2007.09—2012.06，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所博士，導(dǎo)師：劉元紅研究員。獲得海外高層次人才計劃（青年項目）。

值得注意的是，這是陳宜峰教授發(fā)表的第2篇Nature Chemistry！

圖文解讀

在130 ℃下，1mol % Shvo’s催化劑促進吡啶在1, 4-二惡烷（0.1 M）中進行24 h的擴環(huán)反應(yīng)，以30% ¹H的核磁共振波譜（NMR）產(chǎn)率生成吖庚因3，其中H₂是唯一的副產(chǎn)物。2, 2, 2-三氟苯乙酮A5在吡咯烷的充分反應(yīng)下以68%的收率提供了所需的產(chǎn)物3。在2.0 mmol的條件下，0.1 mol%的Shvo’s催化劑并沒有降低反應(yīng)效率，表明了該方案的有效性和穩(wěn)定性。在沒有Shvo’s催化劑的情況下，沒有觀察到任何產(chǎn)物。反應(yīng)條件：1a（0.2 mmol）、2a（1.2 equiv.，0.24 mmol），催化劑（0.1-2.0 mol%）、1, 4-二惡烷（0.1 M）、添加劑（1.0 equiv.），130 °C下反應(yīng)24 h。

圖1. N-雜環(huán)的同源環(huán)擴張

表1.反應(yīng)條件的優(yōu)化

表2.飽和環(huán)胺擴環(huán)的底物范圍

將[5+2]反應(yīng)混合物與鹽酸水溶液處理，產(chǎn)率為70%，可制得azepane-2, 3-dione 36。同時，內(nèi)酰胺39的還原使1a的單碳同源性得到產(chǎn)物40。Azepine 41含有一個5, 7-熔合環(huán)體系，可通過原位酸性水解從吡咯烷11得到。類似地，隨后41的還原導(dǎo)致‘CO-CH₂’或‘CH₂-CH₂’插入產(chǎn)物42和43。產(chǎn)物44具有5, 6熔合環(huán)系統(tǒng)，可通過環(huán)收縮步驟進入。吡咯烷11經(jīng)進一步還原內(nèi)酰胺44，三步法制得單碳同源產(chǎn)物45。此外，1j和1z的環(huán)擴張產(chǎn)生C-3和C-4取代的Azepine（56、57、66和67），它們可以進一步轉(zhuǎn)化為各種Azepine或哌啶結(jié)構(gòu)（58-65和68-75）。該策略可以構(gòu)建20個含氮雜環(huán)，其中甲基或異丙基不與氮原子或羰基相鄰。

圖2.多樣化的骨架編輯和合成應(yīng)用程序

圖3.后期修飾和應(yīng)用

通過多次氘標(biāo)記實驗，以闡明骨架環(huán)擴張反應(yīng)的機理。氘標(biāo)記的1a-D2和1a-D4在氮原子的苯基和α-位置上生成了H/D比不同的產(chǎn)物3，說明脫氫主要發(fā)生在吡啶骨架上生成中間體。然后，該中間體在內(nèi)環(huán)和外環(huán)亞胺離子之間發(fā)生了互變異構(gòu)化。氘摻入率為5%和63%的三氟苯乙醇的生成，證實了三氟苯酮被用作Ru-H受體。在1a-D4和1b的交叉實驗中，氘化產(chǎn)物3和4的混合物表現(xiàn)出分子間氘搶序現(xiàn)象。

作者提出了如下反應(yīng)途徑：Shvo’s催化劑釋放Ru單體A，與1配位生成中間體B，可逆氫轉(zhuǎn)移步驟將含有Ru-氫化物質(zhì)C的離子E和E′傳遞給中間體，再質(zhì)子化生成中間體D，A3和D之間的不可逆氫轉(zhuǎn)移步驟再生活性催化劑A，同時釋放三氟苯乙醇。E和E′可以相互轉(zhuǎn)化，更穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)亞胺離子E被2a′捕獲生成加合物F。加合物F通過簡單的retro-aza-邁克爾加成形成C-N裂解產(chǎn)物G，然后分子間形成環(huán)，形成azepine環(huán)3。

圖4.機理研究

文獻信息

Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion. Nature Chemistry, 2024,

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/11/25/42db5034b1/

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