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來源丨武漢大學(xué)、科研大匠

11月22日，武漢大學(xué)藥學(xué)院教授高帥和原普林斯頓大學(xué)教授顏寧共同在Cell（《細(xì)胞》）雜志在線發(fā)表藥物調(diào)控鈣離子通道的最新研究成果。

論文題為“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels”（《索非布韋和碘胺酮藥物聯(lián)用阻斷L型鈣離子通道引起嚴(yán)重不良作用的分子機(jī)制》），通過高分辨冷凍電鏡、結(jié)合細(xì)胞活性、分子模擬等實(shí)驗(yàn)，揭示了丙肝特效藥索非布韋與抗心律失常藥碘胺酮聯(lián)合使用產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的分子機(jī)制，為開發(fā)更加安全的丙肝治療藥物奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為藥物副作用臨床研究帶來新的啟示。

高帥和美國普林斯頓大學(xué)博士后姚霞博士為共同第一作者，高帥和顏寧為共同通訊作者。

索非布韋作為靶向丙肝病毒NS5B聚合酶的藥物使得丙肝的治愈率達(dá)到近乎百分百，碘胺酮為抗心律失常藥物主要通過抑制心臟的離子通道發(fā)揮作用。索非布韋與碘胺酮聯(lián)合用藥后，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心律過緩現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)一例死亡的病例，深入研究后發(fā)現(xiàn)索非布韋或其類似物可以增強(qiáng)碘胺酮對L型鈣離子通道的抑制作用。

通過高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，碘胺酮主要通過疏水作用結(jié)合在鈣離子通道開放窗位點(diǎn)，其叔胺基團(tuán)指向離子孔與索非布韋的磷酸基團(tuán)存在靜電相互作用，將索菲布韋穩(wěn)定在離子孔里面，阻礙鈣離子的通過。此外我們通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)索非布韋與碘胺酮存在協(xié)同抑制作用，與二氫吡啶類降血壓藥物（尼菲地平等）抑制無協(xié)同作用，與心血管藥物維拉帕米存在競爭性抑制作用，我們通過結(jié)構(gòu)分析解釋了這兩種心血管藥物不產(chǎn)生類似副作用的原因。更重要的是，我們通過分子對接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，僅需要改變索非布韋的磷酸手性就可以打破分子之間的相互作用，提高抗丙肝藥物的安全性。

這是繼2021年7月Nature、2022年4月Cell Research發(fā)表靶向鈣離子通道的鎮(zhèn)痛藥物齊考諾肽，抗暈動癥藥物桂利嗪藥物作用機(jī)制以來，高帥在該領(lǐng)域的又一系統(tǒng)性、突破性進(jìn)展，展現(xiàn)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)對藥物研發(fā)、藥物評價(jià)的積極作用，為新型創(chuàng)新藥的研發(fā)奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

論文地址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01370-8

原創(chuàng)文章，作者：菜菜歐尼醬，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2024/02/22/e5e0212c68/

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武大教授攜手顏寧，發(fā)Cell！

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