盡管在生命和材料科學中很重要，但糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建仍然是一個挑戰(zhàn)。如果糖基化方法與鈀（Pd）催化的交叉偶聯(lián)一樣可靠和模塊化，則碳水化合物功能的研究將得到推進。然而，Pd催化一般形成sp²雜化的碳中心，而糖基化主要構(gòu)建sp³雜化的C-O鍵。

在此，四川大學鈕大文教授等人報道了一個糖基化平臺，通過Pd催化的雙分子親核取代反應從酚轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的芳基碘化糖基硫化物。關(guān)鍵的Pd（II）氧化加成中間體從芳基化劑（Csp²親電試劑）轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔瘎–sp³親電試劑）。該方法繼承了交叉偶聯(lián)反應的許多優(yōu)點，包括操作簡單和官能團耐受性。同時，它保留了各種底物的雙分子親核取代反應機制，并易于進行商業(yè)藥物和天然產(chǎn)物的后期糖基化。

相關(guān)文章以“Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols”為題發(fā)表在Science上。

糖苷在藥物化學、材料和生物科學中的效用已得到充分重視，但糖基化合成糖苷的困難對探索其功能構(gòu)成了重大障礙。糖基化反應物（糖基供體和受體）通常結(jié)構(gòu)復雜，產(chǎn)物的性質(zhì)受到糖苷中心絕對構(gòu)型的深刻影響。因此，理想的糖基化方法需要同時解決化學選擇性和立體選擇性問題，這是合成過程中的兩個持續(xù)挑戰(zhàn)。

糖苷合成是通過引入新的供體及其激活方法推動的，大多數(shù)報道的糖基化方法在 （Lewis）酸促進條件下進行，該條件將糖基供體轉(zhuǎn)化為（等效的）氧代碳離子，以便隨后被受體捕獲。這些技術(shù)一直是碳水化合物合成的基石，并能夠制備復雜結(jié)構(gòu)。然而，控制或預測立體選擇性仍然具有挑戰(zhàn)性，糖基化機制經(jīng)常在S_N1/S_N2連續(xù)體中發(fā)生變化，這取決于反應物的性質(zhì)和反應參數(shù)。當需要不穩(wěn)定的供體或苛刻的活化條件時，也會出現(xiàn)問題，使反應構(gòu)建復雜化。雖然之間已經(jīng)報道了糖基供體的自由基激活，取得了一些進展，但對以簡單和可預測的方式制備定型糖苷的一般范圍的方法的需求仍然很高，這繼續(xù)推動了機理和方法學的進步。

鈀催化的交叉偶聯(lián)反應固有的模塊化和可靠性使其成為有機合成中不可或缺的工具。?如果O-糖基化能夠像Pd催化的交叉偶聯(lián)一樣簡單和穩(wěn)健，那么糖苷的探索將得到極大的促進。然而，鈀催化通?？捎行Щ罨蜆?gòu)建sp²-雜化碳中心，而糖苷鍵主要是sp³-雜化C-O鍵。

反應設計

?酚類物質(zhì)（無論是否糖基化）在天然化合物和人造化合物中含量豐富（圖1A），在藥物發(fā)現(xiàn)工作中，將碳水化合物部分引入酚類化合物已被證明是改變其物理和生物學特性的有效方法。酚的糖基化很復雜，在酸性條件下，與醇相比，酚類表現(xiàn)出適度的親核性（圖1B）。此外，酚是雙向親核試劑，可能產(chǎn)生 O-糖基化或 C-糖基化產(chǎn)物。

Pd催化的交叉偶聯(lián)反應（圖1C，左循環(huán)）通常由Pd（0）介導的OA（6至7）引發(fā)，然后是配體交換（7至8）和還原消除（8至9）以得到所需的產(chǎn)物（此處為O-芳基化酚9）。

認識到這一循環(huán)在激活/構(gòu)建Csp³中心方面的局限性，作者設計了一種使用工作臺穩(wěn)定的正碘聯(lián)苯取代硫化物作為糖基供體（圖1C，右循環(huán)）。芳基碘化物11容易與Pd（0）催化劑發(fā)生氧化加成反應，形成OA絡合物，作為有效的糖基（Csp³）親電試劑。

由于供體激活機制，這種糖基化方法對官能團表現(xiàn)出明顯的耐受性，并允許使用未受保護的糖基供體。從該過程中沒有觀察到O-芳基化副產(chǎn)物（圖1C），表明本文的方法引導含Pd的OA復合物（如12）從芳基化劑（Csp²）到糖基化劑（Csp³），揭示了前所未有的反應性。該方法允許以可預測的方式獲得酚類O-糖苷產(chǎn)物的任一異構(gòu)體，其中許多異構(gòu)體以前很難獲得。

圖1. 糖基化酚類物質(zhì)：背景和合成方法

反應驗證和條件優(yōu)化

研究從硫化物14或15與4-甲氧基苯酚（16）之間的模型反應開始，以生成O-糖苷17或18（圖2）。由于缺乏C2取代基作為立體定向助劑以及17-脫氧糖苷產(chǎn)物對酸促進水解的敏感性，酚類18-脫氧糖苷（例如 2/2）的立體選擇性合成一直很困難。在圖1C中的反應設計的指導下，本文以高產(chǎn)率從17/18制備O-糖苷14/15，并形成二苯并噻吩（19）作為副產(chǎn)物。β-O-糖苷17是從α-S-糖苷14中獲得的，如果使用β-S-糖苷15，則形成α-O-糖苷18。14/15 中糖苷中心的反轉(zhuǎn)表明，這種Pd催化的糖基化是通過S_N2進行的，一般且操作簡單的 S_N2-糖基化方法仍然很少見。

圖2.?反應作用驗證和條件優(yōu)化

底物范圍

糖基化方法很少能對多種底物保持高效率，因為反應機制（和結(jié)果）通常隨供體和受體的反應性而變化。本文的方法適應不同的糖基結(jié)構(gòu)（圖3），提供兩種可能的高純度立體異構(gòu)體中的任何一種，可以用于構(gòu)建更富電子的呋喃糖基鍵。同時，該方法不限于2-脫氧糖，并且S_N2 機制使用全氧和完全脫氧的四氫吡喃基 （22m） 供體運行。2-O-乙?；?-N-乙?；Ｗo的供體不成功，可能是因為這些相鄰的參與組的干擾。脂肪醇在當前條件下幾乎是惰性的，允許使用未受保護的糖基供體。這些結(jié)果證明了這種OA引發(fā)的糖基化方法具有出色的官能團耐受性。值得強調(diào)的是，圖3中的許多糖基單元是脫氧的，并且富含電子。由于缺乏合適的供體、缺乏立體定向助劑以及產(chǎn)物對酸促進水解的敏感性，因此傳統(tǒng)方法獲得具有高立體化學純度的相應鄰糖苷將是繁瑣的。

圖3. 底物的選擇范圍

圖4.?合成應用

圖5.?機理研究

綜上所述，本文開發(fā)了一種利用Pd（0）介導的氧化加成（經(jīng)典交叉偶聯(lián)反應的第一步）作為激活糖基供體的工具的策略。這一成功的關(guān)鍵是使用含芳基碘化物的糖基硫化物作為供體，在與Pd（0）催化劑反應時，提供含Pd（II）的OA絡合物，作為糖基（Csp³）親電試劑。接下來的糖苷鍵形成階段導致供體中糖基中心的干凈反轉(zhuǎn)，并且可以以可預測的方式獲得任何立體異構(gòu)體。這種方法為酚類S_N2糖基化提供了一種通用方法，允許合成以前難以獲得的酚類 O-糖苷。

同時，該機理使該反應操作簡單，官能團耐受性強。不需要酸或低溫條件，該反應的設置方式與其他鈀催化的C-O交叉偶聯(lián)反應類似。此外，該方法適用于多種商業(yè)藥物和天然產(chǎn)物的后期糖基化。該方法的通用性和溫和性在幾個一步、多步、多組分反應中得到了進一步的體現(xiàn)。預計這項研究將為鈀介導的糖基化反應帶來機會，從而推動碳水化合物合成及其在各個領(lǐng)域的應用。

Li-Fan Deng?, Yingwei Wang?, Shiyang Xu, Ao Shen, Hangping Zhu, Siyu Zhang, Xia Zhang, Dawen Niu*, Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols, Science (2023). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111