在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：21572095、21772081）等資助下，南方科技大學(xué)譚斌教授課題組首次實(shí)現(xiàn)催化不對稱的四組分Ugi反應(yīng)，成功挑戰(zhàn)了這個近60年懸而未解的科學(xué)難題。合作者加州大學(xué)洛杉磯分校的K. N. Houk教授課題組建立了反應(yīng)的立體模型，對該反應(yīng)的手性控制過程進(jìn)行了理論計(jì)算。

圖. 手性磷酸催化不對稱Ugi反應(yīng)

Ugi反應(yīng)是通過一鍋法將羰基化合物、胺、羧酸和異腈組裝成類似多肽結(jié)構(gòu)的α-酰胺基酰胺化合物，這類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和材料的結(jié)構(gòu)單元之中。Ugi反應(yīng)由于高度的原子、步驟經(jīng)濟(jì)性以及匯聚式的特點(diǎn)，被廣泛地應(yīng)用于雜環(huán)骨架、天然產(chǎn)物、大環(huán)化合物、聚合物和功能分子的合成；同時該反應(yīng)也適合多樣性合成，可快速建立分子庫，因此在藥物發(fā)現(xiàn)方面具有明顯優(yōu)勢，然而該反應(yīng)的立體化學(xué)問題一直沒有得到有效解決。

譚斌教授課題組設(shè)想利用手性磷酸(簡稱CPA)來實(shí)現(xiàn)催化不對稱的Ugi四組分反應(yīng)。作者認(rèn)為，手性磷酸的酸性不僅強(qiáng)于羧酸，而且手性磷酸和羧酸可以發(fā)生二聚，其結(jié)果導(dǎo)致手性磷酸的酸性增強(qiáng)以及羧酸的親核性增強(qiáng)；另外在手性磷酸作用下，中間體亞胺的快速生成以及優(yōu)先被活化可以有效地抑制Passerini等競爭反應(yīng)的發(fā)生。這些都有利于實(shí)現(xiàn)催化不對稱的Ugi反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，當(dāng)采用(R)-1,1-螺二氫茚-7,7-二酚（簡稱SPINOL）衍生的手性磷酸CPA4和CPA6作為有機(jī)催化劑可以高對映選擇性地實(shí)現(xiàn)催化不對稱Ugi四組分反應(yīng)（ee值高達(dá)99%）。同時反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，利用四個非手性合成砌塊，可以快速的構(gòu)建86個光學(xué)活性的產(chǎn)物。

手性磷酸-羧酸雜二聚體的雙功能活化模式被實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算共同驗(yàn)證，計(jì)算的反應(yīng)能量圖給出三個關(guān)鍵過渡態(tài)，手性磷酸參與了每一個過渡態(tài)的形成，證明其雙功能性質(zhì)對反應(yīng)的順利進(jìn)行具有重要的作用。

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由于酰胺是蛋白質(zhì)的最主要的結(jié)構(gòu)單元，作者預(yù)期這一合成策略將在化學(xué)生物學(xué)、生物醫(yī)藥和材料等領(lǐng)域發(fā)揮積極作用。

研究成果以“AsymmetricPhosphoric Acid-catalyzed Four-component Ugi Reaction（磷酸催化的不對稱四組分Ugi反應(yīng)）”為題，于2018年9月14日在線發(fā)表于Science（《科學(xué)》）。

論文鏈接：http://science.sciencemag.org/content/361/6407/eaas8707。

本文來自國家自然科學(xué)基金委，王妍妍編輯整理。