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來源丨iMedicines等

2023年1月13日，西湖大學(xué)施一公、黃高興宇及曾超共同通訊在Current Opinion in Structural Biology??在線發(fā)表題為“Structure of the nuclear pore complex goes atomic”?的綜述文章，該綜述總結(jié)了最近在破譯NPC分子細(xì)節(jié)方面的進(jìn)展，這些進(jìn)展在快速發(fā)展的冷凍電鏡技術(shù)、X射線晶體學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)支持的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面得到了極大的進(jìn)展。

西湖大學(xué)施一公等團(tuán)隊(duì)發(fā)表2023年第2篇論文

最近在冷凍電鏡(cryo-EM)重建、機(jī)器學(xué)習(xí)支持的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和生化重建方面的突破結(jié)合起來，以前所未有的精度生成了NPC的分子模型。此外，在細(xì)胞冷凍電子斷層掃描(cryo-ET)結(jié)構(gòu)揭示了NPC的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)。這些進(jìn)步使NPC大的組織原則和職能更加清晰。

另外，2023年1月2日，西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)在Cell Research（IF=46）在線發(fā)表題為“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究論文，該研究表明LilrB3是APOE4的假定細(xì)胞表面受體。

該研究證明APOE4，而不是APOE2，特異性地與白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)的兩個(gè)離散免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域識(shí)別APOE4的N端結(jié)構(gòu)域(NTD)上帶正電荷的表面斑塊。

該原子結(jié)構(gòu)揭示了兩個(gè)APOE4分子如何特異性地與兩個(gè)LilrB3分子結(jié)合，通過形成異質(zhì)四聚體復(fù)合物將它們的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)基元靠近。與生化和結(jié)構(gòu)分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質(zhì)細(xì)胞(HMC3)進(jìn)入促炎狀態(tài)。

總之，該研究確定LilrB3可能是APOE4的免疫細(xì)胞表面受體，而不是APOE2，這可能有助于理解APOE亞型的生物學(xué)功能和疾病相關(guān)性（點(diǎn)擊閱讀）。

NPC作為最大的真核生物分子機(jī)器之一，位于NE上，并控制細(xì)胞核質(zhì)穿梭。NPC在酵母中質(zhì)量達(dá)到~52 MDa，在人中質(zhì)量達(dá)到>100 MDa。盡管真菌和脊椎動(dòng)物NPC在大小和組成上有所不同，但它們有著相似的整體架構(gòu)。

從細(xì)胞質(zhì)到核質(zhì)，一個(gè)NPC由細(xì)胞質(zhì)絲(CF)、細(xì)胞質(zhì)環(huán)(CR)、內(nèi)環(huán)(IR)、管腔環(huán)(LR)、核環(huán)(NR)和核籃(NB)組成。沿細(xì)胞核質(zhì)軸，NPC呈現(xiàn)八重對(duì)稱，有八個(gè)重復(fù)單元，稱為spokes。每個(gè)spokes含有~30種不同的核孔蛋白(Nups)。一個(gè)NPC總共包含500-1000個(gè)Nups。

自發(fā)現(xiàn)以來，NPC一直在進(jìn)行EM分析。由于其巨大的尺寸和特殊的動(dòng)態(tài)，完整的NPC對(duì)結(jié)構(gòu)研究提出了艱巨的挑戰(zhàn)。該綜述總結(jié)了最近在破譯NPC分子細(xì)節(jié)方面的進(jìn)展，這些進(jìn)展在快速發(fā)展的冷凍電鏡技術(shù)、X射線晶體學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)支持的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面得到了極大的進(jìn)展。在過去的幾年里，這些方法結(jié)合在一起產(chǎn)生了對(duì)大部分NPC的趨于原子化的理解。

來自不同物種的NPC的近期結(jié)構(gòu)（圖源自Current Opinion in Structural Biology?）

該文章指出，單粒子低溫電鏡的應(yīng)用和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的突破結(jié)合在一起，產(chǎn)生了對(duì)大多數(shù)NPC支架的近原子水平的理解。這些模型揭示了新的成分，闡明了關(guān)鍵支架Nups的化學(xué)計(jì)量學(xué)。此外，在高分辨率低溫電鏡圖、生化重建、X射線和機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的幫助下，連接支架和運(yùn)輸機(jī)械的結(jié)構(gòu)開始出現(xiàn)。值得注意的是，LR和NB的分子細(xì)節(jié)仍然是未來結(jié)構(gòu)研究的目標(biāo)。

另外，聚焦離子束掃描電鏡減薄(FIB-milling)和cryo-ET打開了理解NPC纖維結(jié)構(gòu)的大門，盡管分辨率有限。值得期待的是，隨著未來樣品制備、數(shù)據(jù)收集和處理技術(shù)的不斷提高，可能會(huì)進(jìn)一步揭示NPC的纖維原子結(jié)構(gòu)，并為其調(diào)控、負(fù)載運(yùn)輸和組裝-拆卸循環(huán)提供新的見解。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102523

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