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細(xì)胞內(nèi)合成代謝不足，是參與體內(nèi)許多病理過(guò)程的一個(gè)關(guān)鍵因素。細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的合成代謝，需要消耗足夠的細(xì)胞內(nèi)能量，并產(chǎn)生還原性等價(jià)物。ATP作為細(xì)胞生物過(guò)程的“能量貨幣”，NADPH的還原形式是合成代謝提供還原能量的關(guān)鍵電子供體。

在病理狀態(tài)下，很難糾正受損的合成代謝，也很難將不足的ATP和NADPH水平提高到最佳濃度。

在此，來(lái)自浙江大學(xué)的唐睿康&范順武&林賢豐等研究者開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于納米類(lèi)囊體單位(NTUs)的獨(dú)立和可控的納米植物衍生光合系統(tǒng)。相關(guān)論文以題為“A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism”于2022年12月07日發(fā)表在Nature上。

在病理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)能量和還原物是缺乏的。三羧酸(TCA)循環(huán)是大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中ATP生成的主要能量代謝過(guò)程。因此，針對(duì)TCA周期的干預(yù)，有望糾正病理?xiàng)l件下ATP供應(yīng)失調(diào)。然而，TCA循環(huán)涉及各種代謝網(wǎng)絡(luò)，特定因子的傳遞改變其內(nèi)在通路，甚至可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，直接提供外源性ATP對(duì)細(xì)胞代謝影響不大。

NADPH的還原形式，可以為合成反應(yīng)和氧化還原平衡提供還原動(dòng)力。細(xì)胞NADPH水平是通過(guò)幾種代謝途徑(即磷酸戊糖途徑、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代謝)的產(chǎn)生和利用來(lái)調(diào)節(jié)的，直接干預(yù)這些途徑可能導(dǎo)致細(xì)胞代謝失衡。此外，NADPH是昂貴的，不受控制的NADPH供應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性超氧化物的產(chǎn)生，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

這些特性限制了NADPH的臨床應(yīng)用。因此，構(gòu)建一個(gè)可控的、獨(dú)立的ATP和NADPH自供系統(tǒng)，對(duì)增強(qiáng)細(xì)胞合成代謝具有重要意義。研究者提出了一個(gè)系統(tǒng)的頂層設(shè)計(jì)策略，可用于治療疾病。

利用自然系統(tǒng)生產(chǎn)ATP和NADPH，可以實(shí)現(xiàn)新的應(yīng)用。用ATP合酶合成脂質(zhì)體，可以建立質(zhì)子梯度并驅(qū)動(dòng)ATP合成。此前的研究也將菠菜類(lèi)囊體膜與人工生物網(wǎng)絡(luò)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了微尺度上的光合合成代謝反應(yīng)。然而，利用可控和獨(dú)立的天然光合系統(tǒng)，來(lái)改善細(xì)胞合成代謝還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。體內(nèi)生物活性組織的跨物種移植，也需要克服身體的排除和排斥。

在人體內(nèi)，在細(xì)胞水平上，各種類(lèi)型的免疫相關(guān)細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)負(fù)責(zé)清除異物。在亞細(xì)胞水平(細(xì)胞器)，溶酶體消化和清除異物吞噬作用和溶解。因此，避免排斥和消除哺乳動(dòng)物體內(nèi)的自然光合作用系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)功能性的跨物種應(yīng)用策略，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

細(xì)胞膜是體內(nèi)各細(xì)胞之間相互識(shí)別和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在保留其內(nèi)部?jī)?nèi)容物方面起著至關(guān)重要的作用。來(lái)自細(xì)胞膜的囊泡，可用于包裹特定材料，以增強(qiáng)其生物相容性和治療效果。因此，研究者認(rèn)為使用特定的成熟細(xì)胞膜作為偽裝，可能是一種有效的策略，以避免跨種淘汰。反過(guò)來(lái)，一個(gè)獨(dú)立的天然光合系統(tǒng)的體內(nèi)移植，可用于增強(qiáng)退行性疾病的細(xì)胞合成代謝。

骨關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的退行性疾病，病理性軟骨細(xì)胞表現(xiàn)為ATP和NADPH消耗，活性氧(ROS)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的產(chǎn)生增加。能量不足的軟骨細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的合成減少，包括膠原蛋白和蛋白聚糖。軟骨細(xì)胞內(nèi)能量?jī)?chǔ)備的損失加上代謝途徑向糖酵解的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致病理性軟骨細(xì)胞中ECM合成和合成代謝受損。目前的治療不能系統(tǒng)地糾正退化軟骨細(xì)胞中發(fā)生的代謝失衡，并與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。

在此，研究者利用常用的骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型進(jìn)行概念驗(yàn)證研究。研究者用軟骨細(xì)胞來(lái)源的膜對(duì)NTUs進(jìn)行納米囊化，以生產(chǎn)CM-NTUs。為了實(shí)現(xiàn)跨物種應(yīng)用，研究者使用特定的成熟細(xì)胞膜(軟骨細(xì)胞膜(CM))進(jìn)行偽裝封裝。作為概念的證明，研究者證明了這些CM-NTUs通過(guò)膜融合進(jìn)入軟骨細(xì)胞，避免溶酶體降解并實(shí)現(xiàn)快速滲透。

此外，CM-NTUs在光照下增加細(xì)胞內(nèi)ATP和NADPH的原位水平，并改善退化軟骨細(xì)胞的合成代謝。它們還可以系統(tǒng)地糾正能量失衡，恢復(fù)細(xì)胞代謝，改善軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)，防止骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展。該治療退行性疾病的策略是基于天然的光合系統(tǒng)，通過(guò)獨(dú)立提供關(guān)鍵能量和代謝載體，可以控制地增強(qiáng)細(xì)胞合成代謝。本研究也加深了對(duì)生物有機(jī)體和復(fù)合生物材料，在疾病治療中的制備和應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。

圖1. CM-NTUs的制備與表征

圖2. CM-NTUs的細(xì)胞膜融合和胞內(nèi)釋放過(guò)程

圖3. CM-NTUs促進(jìn)細(xì)胞合成代謝

圖4. CM-NTUs促進(jìn)細(xì)胞代謝重編程

圖5. CM-NTU治療小鼠骨關(guān)節(jié)炎的體內(nèi)效應(yīng)

總之，研究者使用膜涂層策略，證明了植物來(lái)源的自然光合系統(tǒng)跨物種移植的可行性和適用性。這種治療策略是可推廣的，因?yàn)閬?lái)自不同成熟哺乳動(dòng)物細(xì)胞來(lái)源的涂層，可用于為各種退行性疾病提供特定的應(yīng)用益處。此外，該策略還可以克服身體的排除和排斥的局限性。此外，研究者構(gòu)建了一個(gè)完全天然的光合作用系統(tǒng)，可以在光照的基礎(chǔ)上獨(dú)立促進(jìn)細(xì)胞關(guān)鍵能量和代謝載體的供應(yīng)。最后，本研究為利用天然材料精確調(diào)控代謝提供了新的方法。這種光合作用系統(tǒng)可以促進(jìn)細(xì)胞合成代謝，在治療退行性疾病方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

作者簡(jiǎn)介

唐睿康，浙江大學(xué)化學(xué)系教授（求是特聘）、中國(guó)青年科技獎(jiǎng)獲得者、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、國(guó)家科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才。

1991-1995年就讀南京大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科教學(xué)強(qiáng)化部、獲學(xué)士學(xué)位；1995-1998年為南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院研究生、獲博士學(xué)位；1998-2001年在紐約州立大學(xué)布法羅分校從事博士后研究；2001-2005年任紐約州立大學(xué)布法羅分?；瘜W(xué)系研究助理教授；2005年2月到浙江大學(xué)化學(xué)系工作至今，2021年1月起擔(dān)任浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)室與設(shè)備管理處處長(zhǎng)。2006年入選教育部長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃特聘教授，2011年獲得中國(guó)青年科技獎(jiǎng)，2016年獲得國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，2018年入選國(guó)家創(chuàng)新領(lǐng)軍人才。是浙江大學(xué)求是高等研究院、硅材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、附屬邵逸夫醫(yī)院浙江省骨骼肌肉退變與再生修復(fù)轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員。圍繞生物礦化開(kāi)展多學(xué)科交叉研究，內(nèi)容包括：材料合成、生物材料、仿生修復(fù)以及材料調(diào)控生物等，涉及化學(xué)、材料、生物和醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目及國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目等。

學(xué)術(shù)兼職：《無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)》副主編、Nano Research 編委、Science China Materials 編委；《結(jié)構(gòu)化學(xué)》編委；中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)智能仿生生物材料分會(huì)副主任委員、生物陶瓷分會(huì)常務(wù)委員；浙江省高等教育學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)室工作分會(huì)理事長(zhǎng)。

文獻(xiàn)信息

Chen, P., Liu, X., Gu, C.?et al.?A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism.?Nature?(2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05499-y

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05499-y

https://person.zju.edu.cn/0005003

原創(chuàng)文章，作者：v-suan，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來(lái)源華算科技，注明出處：http://www.xiubac.cn/index.php/2022/12/08/e19bb99cbe/

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